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天才医師グレゴリー・ハウス(ヒュー・ローリー)は患者に配する配慮に欠け、可能ならば直接話すことさえ避ける偏屈者。自身も常に痛みを抱えており、杖を使う姿はその歯に衣着せぬ物言いと併せて彼の個性を象徴している。反社交的な彼だが、診断医としての天才的な勘と型破りな手法は広く尊敬を集めており、人命救助のために難病の謎を解明することを使命としている。彼が集めた若きエリートのチームは神経内科医エリック・フォアマン(オマー・エップス)、免疫学医アリソン・キャメロン(ジェニファー・モリソン)、集中治療医ロバート・チェイス(ジェシー・スペンサー)。更には親友の腫瘍学者ジェームズ・ウィルソン(ロバート・ショーン・レナード)の助けを得てハウスは日々難病の解明に挑む。